BASE GENÉTICA

Factores genéticos del HLA

El riesgo de sufrir celiaquía se incrementa con ciertas variantes de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1. Estos genes llevan información para sintetizar una serie de proteínas que desempeñan un importante papel en el sistema inmunológico. Pertenecen a una familia de genes llamada sistema del antígeno leucocitario humano. Este complejo ayuda al sistema inmune a distinguir entre las proteínas propias del cuerpo humano y las proteínas de antígenos exógenos como virus o bacterias. [1]

Los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 mapean en el brazo corto del cromosoma 6 en la posición 21.32 (6p21.32) contiene entre 32.637.403 y 32.654.846 pares de bases. [4]

Figura 1. (Fuente: 5. Reference G. Celiac disease [Internet]. Genetics Home Reference. 2018 [cited 25 April 2018]. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/celiac-disease#resources)

Las proteínas sintetizadas por estos genes se unen entre si para formar un complejo proteico funcional denominado heterodímero DQαβ. Este complejo aparece en la superficie de las células del sistema inmune, se une a fragmentos de proteínas y péptidos exógenos a la propia célula. Estos dos genes codifican las cadenas α y β del heterodímero. [4]

Figura 2. Heterdímero DQαβ

Estos genes tienen múltiples variantes alélicas (Tabla 1). Existen cuatro heterodímeros que aportan susceptibilidad para la celiaquía, pero solamente la presencia del halotipo DR3-DQ2 o DR4-DQ8 se considera de riesgo en cuando a la aparición de la enfermedad. Un halotipo es una combinación de alelos de diferentes loci de un cromosoma que son trasmitidos juntos. [1]

• La mayoría de los celiacos portan la molécula DQ2. Este heterodímero puede ser codificado en forma cis (A) por los alelos del halotipo DR3-DQ2 o en forma trans (B) por los halotipos DR5-DQ7 o DR7-DQ2. El hecho de que la misma molécula DQ2, codificada por los alelos DQA1*05 o DQB1*02 se expresa en los pacientes celiacos tanto en las configuraciones trans como cis, por ella la molécula DQ2 es fundamental. Esta molécula HLADQ-2 puede estar codificada por los alelos A1*0502/B1*0201, en cuyo caso se puede denominar como DQ2.5, o por los alelos A1*0201/B1*0201, en cuyo caso recibe el nombre de DQ2.2. El 90-95% de los celiacos presenta la primera variante. Los alelos que codifican para las cadenas α (DQA1*05 y DQB1*02) se encuentran en el mismo cromosoma. En el segundo caso, cada alelo se encuentra en un cromosoma diferente. [2, 3]

Figura 3. (Fuente: 7. Taylor A, Lebwohl B, Snyder C, Green P. Celiac Disease [Internet]. Ncbi.nlm.nih.gov. 2018 [cited 8 March 2018]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1727/)

• Existe una segunda variante alélica HLA-DQ2.2 que se hereda juntamente con HLA-DR7. Los individuos que expresan este halotipo tienen altas probabilidades de padecer la enfermedad. [2,3]
• La molécula HLA-DQ2.2 es homóloga a la molécula HLA-DQ2.5. Si se posee este segundo alelo en configuración trans incrementa las probabilidades de sufrir la enfermedad.  Esta molécula presenta una tirosina en el aminoácido 22 de la cadena α que permite estabilizar un enlace por puente de hidrógeno del péptido del gluten, mientras que la molécula DQ2.2 presentan una fenilalanina. [2, 3]
• La mayoría de los pacientes HLA-DQ2 negativos (el 5-10% restante) presentan el heterodímero DQ8. Esta molécula está forma unas cadenas codificadas por los alelos DQB1*0302 y DQA1*0301. [2, 3]
• Los pacientes celiacos carentes de ambas moléculas solo representan el 0,5% de los casos. [2, 3]

Figura 4. (Fuente: L. M. SOLLID, B. A. LIE. Celiac Disease Genetics: Current concept and practical aplication. 2005 [consultado en marzo 2018]. 3 (843-851)

Prácticamente todos los individuos que sufren celiaquía presentan variantes específicas de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 que parecen incrementar el riesgo de desencadenar una respuesta inmune contra la proteína gliadina presente en el gluten. Sin embargo, estas variantes también se encuentran en el 30% del resto de la población y solo un 3% de los individuos que tienen unas variantes génicas desarrollan la enfermedad. Parece ser que para que se desarrolle la enfermedad tiene que intervenir otros factores como factores ambientales y mutaciones en otros genes. [5]

Figura 5. (Fuente: L. M. SOLLID, B. A. LIE. Celiac Disease Genetics: Current concept and practical aplication. 2005 [consultado en marzo 2018]. 3 (843-851)

La presencia de los alelos de susceptibilidad influye en el fenotipo de la enfermedad. La condición de homocigótico para el HLA-DQ2 determina una presentación temprana, mayor producción de anticuerpos y complicaciones sistémicas graves, como por ejemplo celiaquía refractaria y enteropatía asociada con el linfoma de células T. Además, estos pacientes presentan mayor número de linfocitos TCD4+ y niveles superiores de citoquinas proinflamatorias.  [3]

La presencia de los alelos HLA-DQ2/DQ8 es una condición necesaria, pero no suficiente. Esta característica determina que existan individuos con los alelos de susceptibilidad que nunca desarrollan la enfermedad. Al tener en cuenta solo esta clase de alelos, obtenemos que solo entre 1-3% de los individuos predispuestos desarrollan la enfermedad, por lo que intervienen otros factores, tanto inmunológicos como ambientales.[3]

Genes que predisponen a la enfermedad pero que no se encuentran en el HLA

En dicha enfermedad juegan un papel importante los genes no-HLA. Algunos estudios muestran que entre 20 y 30 regiones génicas distintas son potencialmente susceptibles de intervenir en el desarrollo de la enfermedad. Presentan receptores escasos, pero son capaces de codificar para moléculas mediadoras de la respuesta inmune, como citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y proteínas que actúan como segundos mensajeros.

Según que genes interactúen se distinguen a su vez diferentes tipos de celiaquía. La asociación más fuerte se establece entre las regiones 5q31-33, pertenecientes al brazo largo del quinto cromosoma, la cual causa celiaquía tipo 2, su locus codifica para citoquinas relacionas con la respuesta de linfocitos Th2 e interleuquinas. La interacción entre las regiones 2q32, perteneciente al brazo largo del cromosoma 2, causa celiaquía tipo 3, cuyos locus codifican para las moléculas co-estimuladoras presentes en los linfocitos T activos: CTLA4 y CD28.

La celiaquía de tipo 4 se establece por interacción entre la región 19p12.1 debido al gen Myosin IXB (brazo corto del cromosoma 19), el cual codifica para una variante de la proteína miosina involucrada en la remodelación del citoesqueleto en los enterocitos epiteliales. Esta variante origina aumento de permeabilidad entre las células epiteliales, permitiendo el paso de los péptidos inmunogénicos del gluten, siendo el primer efecto por el que se produce la enfermedad. Sin embargo, la causa de la enfermedad también puede estar asociada a otras enfermedades intestinales las cuales desarrollan el mismo efecto en el intestino.

Bibliografía:

1. García Novo MªD. Estudio genético de la enfermedad celiaca. Capítulo 4; pág. 25-27. 2006 [consultado en marzo 2018]. Disponible en: http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application/pdf&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1181212900144
2. J. A. Murray, S. B. Moore, C. T. Van Dyke, B. D. Lahr, R. A. Dierkhising, A. R. Zinsmeister, L. J. Melton III, C. M. Kroning, M. El–Yousseff, A. J. Czaja. HLA DQ Gene Dosage and Risk and Severity of Celiac Disease. 2012 [consultado en marzo 2018]; 5(12).
3. L. M. SOLLID, B. A. LIE. Celiac Disease Genetics: Current concept and practical aplication. 2005 [consultado en marzo 2018]. 3 (843-851)
4. El análisis genético en la enfermedad celíaca | CeliCity [Internet]. CeliCity. 2018 [citado marzo 2018]. Disponible en: http://celicity.com/analisis-genetico-la-enfermedad-celiaca/
5. Risch N. Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease. Am J Hum Genet 1987;40:1–14.

PUBLICACIÓN REALIZADA POR NATALIA RODRÍGUEZ FRESNEDA Y ESTHER SÁNCHEZ MARTÍN