FISIOPATOGENIA

La célula del epitelio intestinal, que pertenece al tipo de epitelio simple prismático se caracteriza por presentar una serie de uniones con otras células a su mismo nivel, que se distribuyen y ordenan acordemente a la polaridad de la célula. De especial relevancia son las estrechas o zonula occludens (tight junctions) y las uniones tipo adherente o zonula adherens (adherens junctions), tipo zónula y tipo mácula. A destacar las de tipo Zonula occludens de la mayor relevancia en la enfermedad, estas uniones están formadas por proteínas como: Claudinas, Ocludinas y Proteínas JAM [2].

Estas proteínas forman unas hileras proteicas transmembrana que median uniones homotípicas. La modificación de estas proteínas (por lo general mediante fosforilación) permite regular la funcionalidad de estas uniones. Además interaccionan con otras proteínas periféricas de membrana como ZO-1 y otras proteínas de la familia (e.g. ZO-2 y ZO-3). Dichas proteínas regulan la permeabilidad entre células de forma indirecta, la estabilidad de los componentes de la unión y anclan estas uniones a los filamentos de actina del citoesqueleto [1].

Digestión del gluten 

Las proteasas producidas por el ser humano de forma fisiológica no son capaces de degradar el gluten de forma que se evite su capacidad inmunogénica. No obstante mucha gente no desarrolla nunca una respuesta ante el gluten, lo que se cree es debido a que las bacterias que forman parte de la microbiota intestinal si son capaces de degradar el gluten y alimentarse de ellos. A causa de esto se ha propuesto la alteración de dichas bacterias como una de las posibles causas o factores inductores de la enfermedad celiaca, aunque también se ha observado que no solo la falta o disfunción bacterial puede ser perjudicial, sino que el exceso o presencia de determinadas bacterias también puede provocar reacciones al gluten.

Algunas de estas bacterias pueden, además, producir citoquinas proinflamatorias y otra serie de factores que estimulan la respuesta inmunitaria, lo que lleva a una serie de síntomas gastrointestinales que no desaparecen tras una dieta libre de gluten. Además esta reacción se suma y potencia la reacción que se produciría ante la presencia de gluten en el celiaco.

El gluten en el lumen intestinal

Una vez en la luz intestinal, los residuos de gluten pueden inducir la patología de diversas formas. Por un lado se cree que estos tienen la capacidad de activar la respuesta inmune innata causando daño hístico e inflamación. Por otro lado los residuos de gluten pueden atravesar de diversas formas la barrera intestinal hacia la lámina propia. Proceso a lo largo del cual se desencadenan una serie respuestas inmunitarias adaptativas que dan lugar a la sintomatología propia de esta enfermedad.

Los residuos de gluten causantes de la enfermedad son principalmente la gliadina y glutamina, aunque otras sustancias presentes en el trigo o el centeno, por ejemplo, también pueden inducir episodios de la enfermedad. Es común que se produzcan reacciones cruzadas en linfocitos T entre fragmentos de gliadina y glutenina, con lo cual la reacción es más extendida y la intolerancia a una de ellas puede convertirse en una intolerancia a ambas. No obstante las células inmunitarias han demostrado una preferencia clara en la unión a fragmentos de gliadina frente a glutenina [4] . Esta reacción cruzada entre los anticuerpos para gliadina también se da con proteínas como la sinapsina 1 por lo que la enfermedad celiaca puede provocar defectos neurológicos como ataxia cerebellar o neuropatía axonal.

La respuesta producida con el gluten se divide en innata o adaptativa. Los mecanismos de cada una son los siguientes:

RESPUESTA INMUNITARIA INNATA

Esta respuesta se caracteriza por niveles aumentados de IL-15, COX-2 (ciclooxigenasa 2), CD25 y CD83 en pacientes con celiaquía. Los péptidos que desencadenan este tipo de respuesta innata no son reconocidos por las moléculas de HLA fenotípicamente características de los individuos enfermos. Estas moléculas también actúan de forma similar al EGF (epidermal growth factor) uniéndose al EGFR, impidiendo su endocitosis y por tanto prolongando su activación (lo cual se añade a la alteración constitutiva de la vía EGFR que se ha observado en pacientes con celiaquía). Este tipo de respuesta también activa las células dendríticas mediante su interacción con TLR4 [8]. Como combinación de la respuesta inmunitaria adaptativa e innata puede producirse una acumulación de citoquinas que provoca que la respuesta inmunitaria se vuelva crónica en lo que se conoce como enfermedad celiaca refractaria. Esta variante de la enfermedad hace que los síntomas se mantengan incluso cesando el consumo de gluten, y a menudo deriva en la aparición de procesos malignos como consecuencia de la inflamación crónica y citotoxicidad [9].

*Las células NKT son un grupo heterógeneo de células que presentan receptores de Ig en su membrana, CD3 y el complejo TCR. Se activan con independencia del MHC e inducen la producción de IL-10.

RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA

Los residuos de gluten degradados atraviesan la barrera intestinal por vía paracelular y/o transcelular interaccionando con las células del sistema inmunitario presentes en la mucosa y la lámina propia. Además la respuesta inmune lleva a una mayor presencia de células del sistema inmune intraepiteliales y la presencia crónica de citoquinas quimiotácticas y proinflamatorias. Así en función de cómo los residuos de gluten atraviesen la barrera intestinal tenemos:

Vía paracelular
La permeabilidad a los residuos de gliadina, glutamina, etc. Depende de las uniones estrechas y de las células epiteliales intestinales.

• Uniones estrechas: Los residuos de gliadina se unen a los receptores CXCR3 que desencadenan una vía de señalización intracelular mediada por MyD88 que llevan la activación de factores de transcripción que sintetizan zonulina (similar a la toxina Vibrio cholerae), la cual es secretada al lumen intestinal, único lugar en el que tiene efecto y se une al receptor PAR2 que transactiva EGFR. Esto desencadena una vía de señalización intracelular que culmina con la fosforilación de ZO-1 y la miosina 1C, y la polimerización de las actinas G y F, con lo que se desestabilizan las uniones estrechas. Como consecuencia hay una disminución en el TEER(transepithelial electric resistance), es decir, aumenta la permeabilidad paracelular. Los receptores de CXCR3 están sobreexpresados en celiacos, y se cree que también lo está su sensibilidad a la zonulina.

• Células epiteliales intestinales: La unión de péptidos de gluten a los receptores de las células también lleva a la secreción de Il-15 a la lámina. Il-15 activa los leucocitos intraepiteliales inhibiendo su apoptosis. Algunos de los leucocitos activados como las células NK producen la apoptosis de las células epiteliales intestinales. Al morir se liberan diversas moléculas citotóxicas como granzimas o perforinas. Además los leucocitos producen IFN-gamma y IL-21 que tienen un efecto proinflamatorio y también desembocan en la apoptosis de las células epiteliales intestinales (5).

Vía transcelular:
Como se ha observado que los péptidos de gluten son de un tamaño demasiado grande para que la desestabilización de las uniones estrechas tenga un impacto significativo en su paso, se ha comprobado que la vía principal de paso de estos a la lámina propia es a través de la vía transcelular, mediada por CD71 y el receptor SIgA (secretory IgA) [6]. En este proceso es esencial la polaridad celular. Los péptidos son examinados por la célula a nivel apical y pasan por transcitosis a través de ella para salir por la membrana basal hacia la lámina propia. Durante el transporte las sustancias son parcialmente degradadas, y aquellas llevadas por endosomas tempranos serán expuestas por el MHC de clase II y reconocidas más adelante por linfocitos T CD4+. Mientras que en condiciones normales SIgA tiene la función de prevenir la entrada de organismos o antígenos patógenos, en los individuos celíacos esta cumple la función contraria, permitiendo el paso de péptidos de gluten protegiendolos de su degradación, CD71 también actúa favoreciendo este proceso patológico. Algunos casos más particulares de anticuerpos involucrados en el transporte son:

• Transporte mediante IgE: Los receptores para este pueden hallarse sobreexpresados, por tanto los antígenos unidos al mismo pueden traspasar el epitelio sin ser degradados por los lisosomas llevando a una entrada masiva de antígenos a la lámina propia. La presencia de Il-4 secretada por los linfocitos CD4+ Th2 lleva a la sobreexpresión de CD23, lo cual favorece esta vía. Al traspasar los antígenos producen una desgranulación de los mastocitos con las consecuentes reacciones alérgicas.
• Transporte mediante IgG: La IgG que a menudo se encuentra presente en grandes cantidades en el lumen intestinal puede unirse al receptor neonatal Fc en la membrana apical de las células epiteliales intestinales y mediar una transcitosis en la que el antígeno al que se une no es degradado, y que se separa de la inmunoglobulina al atravesar la membrana basal al ser un medio mucho más básico que el del lumen intestinal [7].

Vía de transporte transcelular:

Funcionamiento patogénico de SIgA y CD71:

Estos residuos son degradados por transglutaminasas tisulares (TTG) que favorecen la unión de los residuos de gliadina y glutamina a moléculas del HLA y la respuesta inmune consecuente. Es común que al final del proceso, los linfocitos B secretan anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (además de contra gliadina y otras moléculas). Estos anticuerpos tienen un gran valor diagnóstico y tienden a formar acúmulos en el epitelio intestinal. Aunque podría pensarse que serían beneficiosos pues la transglutaminasa contribuye al desarrollo de la enfermedad, estos contribuyen a su vez a la patología impidiendo la angiogénesis, diferenciación de células intestinales y una mayor permeabilidad a la gliadina lo que retroalimenta la respuesta inmunitaria. Adicionalmente se ha observado que el mecanismo de actuación y la acumulación de estos autoanticuerpos puede favorecer la remodelación tisular que se observa en el epitelio intestinal, contribuyendo a la atrofia de las microvellosidades y la hiperplasia de las criptas de Lieberkühn. Como la transglutaminasa está presente en muchas otras partes del cuerpo, se explican también algunas de las manifestaciones clínicas de la enfermedad como puede ser la dermatitis herpetiforme o ciertas afectaciones neurológicas [3].

Una vez los péptidos de gluten son macropinocitados y expuestos en moléculas del MHC de clase II por las APC, estos son presentados a los linfocitos T CD4+ (principalmente Th1), que proceden a secretar una serie de citocinas proinflamatorias y quimiotácticas como IFN-gamma. La producción de IFN-g está favorecida por la secreción de IFN-alfa por parte de las células dendríticas. IFN-alfa también actúa impidiendo la apoptosis de linfocitos T, la formación de linfocitos T de memoria y la diferenciación de más células APC. Además los linfocitos T CD4+ secretan otras citocinas que estimulan la producción de metaloproteasas por parte de los fibroblastos y células mononucleares de la lámina propia y contribuyen al daño epitelial. La secreción de estas citocinas se complementa con la producción de las mismas por la vía innata (IL-15, que en celiacos también se produce por las células dendríticas y macrófagos de la lámina propia) que contribuye a la activación de células NK, las cuales contribuyen a la apoptosis de los enterocitos mediante la vía FASL y por IL-15 que media la producción de perforinas y granzimas así como por la vía NFG2D-MIC, y linfocitos T CD8+ citotóxicos. En los celíacos IL-15 y su receptor se encuentran en cantidades aumentadas también favorece la diferenciación de monocitos en células APC. También presentan niveles de IL-21 muy por encima de lo normal, lo que contribuye a la apoptosis de los enterocitos.

Los linfocitos T CD8+ pueden provocar lesiones mediante la interacción de sus receptores NKG2C y NKG2C con sus respectivos ligandos MICA y HLA-E, sobreexpresados en las células intestinales. Estos linfocitos T CD8+ también producen IL-21 en grandes cantidades. Después IL-15 actúa otra vez favoreciendo la acumulación de estos linfocitos T CD8+ y les confiere resistencia frente a mecanismos inmunoreguladores. En casos extremos este efecto de IL-15 puede inducir la aparición de linfomas o enfermedades autoinmunes dependientes de linfocitos T.

Además la activación y producción de citocinas Th2 por parte de los linfocitos T CD4+ Th2 lleva a la activación y expansión clonal de linfocitos B, los cuales se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos antigliadina y anti-TTG.

Bibliografía:

1. Lee, Sung Hee. “Intestinal Permeability Regulation by Tight Junction: Implication on Inflammatory Bowel Diseases.” Intestinal Research 13.1 (2015): 11–18. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
2. Kowalczyk, Andrew P., and Kathleen J. Green. “Structure, Function and Regulation of Desmosomes.” Progress in molecular biology and translational science 116 (2013): 95–118. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
3. Caja, Sergio et al. “Antibodies in Celiac Disease: Implications beyond Diagnostics.” Cellular and Molecular Immunology 8.2 (2011): 103–109. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
4. Balakireva, Anastasia V., and Andrey A. Zamyatnin. “Properties of Gluten Intolerance: Gluten Structure, Evolution, Pathogenicity and Detoxification Capabilities.” Nutrients 8.10 (2016): 644. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
5. Demin, Oleg O et al. “Modeling of Celiac Disease Immune Response and the Therapeutic Effect of Potential Drugs.” BMC Systems Biology 7 (2013): 56. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
6. Paracellular versus Transcellular Intestinal Permeability to Gliadin Peptides in Active Celiac Disease Ménard, Sandrine et al. The American Journal of Pathology (2012) , Volume 180 , Issue 2 , 608 - 615. PMC. Web. 26 Apr. 2018.
7. Food allergens, biochemistry and molecular nutrition. Cirkovic Velickovic, T. Springler.
8. Escudero-Hernández C, Garrote JA, Arranz E. Pathogenesis of Celiac Disease. In Arranz E, Fernández-Bañares F, Rosell CM, Rodrigo L, Peña AS, editors. Advances in the Understanding of Gluten Related Pathology and the Evolution of Gluten-Free Foods. Barcelona, Spain: OmniaScience; 2015. p. 163-191.
9. Koning, Frits. “Pathophysiology of Celiac Disease.” Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 59, July 2014. Web. 26 Apr. 2018.

PUBLICACIÓN REALIZADA POR SERGIO VALDÉS LÓPEZ-LINARES