El tratamiento primario de EC actualmente es una dieta libre de gluten. La adherencia a la dieta libre de gluten tiende a ser difícil. En la mayoría de los casos, esto será suficiente para inducir una mejoría clínica en los síntomas. Sin embargo, los productos sin gluten son varias veces más caros que sus equivalentes con gluten, y no están disponibles libremente en todos los países.[1]
Un elemento esencial para el diagnóstico de la enfermedad celíaca es la mejora histológica y clínica tras la institución de una dieta libre de gluten. No obstante, una minoría significativa de pacientes continuará siendo sintomática. La adhesión estimada a esa dieta es de alrededor del 42-91%. [2]
En pacientes con enfermedad celíaca refractaria, las terapias efectivas, que son más costosas y conllevan un mayor riesgo, son aceptables, ya que estos pacientes tienen pocas alternativas. El mismo enfoque curativo, se puede aplicar a pacientes con enfermedad celíaca clásica.
El siguiente texto discute estrategias terapéuticas que se han probado en modelos in vitro o in vivo de la enfermedad celíaca y enfoques que pueden ser prometedores en el futuro cercano.[3]
Inhibición de la permeabilidad intestinal (fig.1 punto 1)
Se desarrolló un octapéptido (AT-1001) con homología con zonulina que bloquea el receptor zonulina y, por lo tanto, protege la integridad de las uniones estrechas. AT-1001 es actualmente el agente farmacológico mejor estudiado para tratar pacientes con enfermedad celíaca. Por lo tanto, se realizó un estudio de escalonamiento de dosis de fase 2 (1, 4 y 8 mg diarios) en 184 pacientes en remisión que fueron afrontados con 3x0,9 g de gluten diario durante 42 días. Aunque no se alcanzó el punto final primario (una disminución significativa de la proporción de lactulosa a manitol frente al grupo placebo), los pacientes tratados con AT-1001 tuvieron una cuadro de síntomas significativamente mejor, una respuesta de autoanticuerpo menos pronunciada y menor excreción urinaria nítrica. [3]
Inhibidores de transglutaminasa (fig.2 punto 1)
TG2 es la proteína humana primaria que se ataca como parte de una respuesta autoinmune en pacientes con enfermedad celíaca. El uso de inhibidores de TG2 se ha formulado como un posible abordaje terapéutico, ya que la inhibición de la desamidación de péptidos de gliadina podría reducir su unión a HLA-DQ2 y HLA-DQ8 y, por lo tanto, a su capacidad estimuladora de células T y provocación de inflamación. Debido a que las >7 transglutaminasas conocidas comparten un alto grado de similitud de secuencia, especialmente en su centro catalítico, los inhibidores no muestran una selectividad única para TG2. Los inhibidores de transglutaminasa se han desarrollado y probado principalmente in vitro.[3]
Inhibidores de HLA-DQ2 (fig.2 punto 2)
El antígeno leucocitario humano DQ2 es una proteína compleja de histocompatibilidad principal de clase II que desempeña un papel crítico en la patogénesis de la celiaquía al unirse a epítopos derivados del gluten de la dieta y desencadenar la respuesta inflamatoria de las células T específicas de la enfermedad.[4] La inmunidad adaptativa en la enfermedad celíaca se basa en la presentación de péptidos de gliadina en HLA-DQ2 en la mayoría de los pacientes con enfermedad celíaca, seguida de la activación de las células T CD4+ que inician y mantienen la respuesta inflamatoria Th1. Por lo tanto, el bloqueo de DQ2 representa un objetivo atractivo para evitar la activación inmune.
En base a los péptidos de gliadina que dirigen la inmunidad adaptativa en la enfermedad celíaca, se diseñaron varios péptidos con alta afinidad por HLA-DQ2 por sustitución de aminoácidos, dimerización o introducción de grupos aldehído. La modificación de 2-gliadina p57-73 condujo a agonistas parciales que inhibieron significativamente la producción de IFN-y por células mononucleares de sangre periférica de pacientes con enfermedad celíaca en presencia del péptido estimulante no modificado.[3]
Antagonistas de IL-15 (fig.1 punto 3)
AMG 714 es un anticuerpo dirigido contra IL-15, citoquina clave en la pérdida de tolerancia a los antígenos alimentarios y se cree que está implicada en la enfermedad celíaca.[5] Anticuerpos bloqueadores de IL-15 se han probado en pacientes con artritis reumatoide. Además, un inhibidor del transductor de señal Jak3 se está probando actualmente en ensayos clínicos de fase 2 para la artritis reumatoide, el rechazo de trasplantes, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal.[3]
Terapia con células madre mesenquimales
Estas células pueden producirse en grandes cantidades ex vivo de donantes humanos. Es importante destacar que tienen baja inmunogenicidad debido a la falta de HLA clase I o II y de moléculas coestimulantes. Por lo tanto, las células madre mesenquimales pueden infundirse de forma segura en receptores alogénicos. Las células madre mesenquimales albergan preferentemente sitios de daño orgánico, donde suprimen la proliferación de linfocitos.
Los estudios clínicos (Prochymal, Osiris, Columbus, MD) están en curso en numerosas enfermedades inflamatorias y degenerativas que muestran beneficio en la enfermedad de injerto contra huésped (intestinal) severa y en la enfermedad de Crohn resistente a la terapia. Es concebible que la infusión de células madre mesenquimatosas pueda reducir o incluso anular la respuesta inmune al gluten en pacientes con enfermedad celíaca y quizás en pacientes con enfermedad celíaca refractaria. Un ensayo clínico está planeado.[3]
ImmunogenX, IMGX003
ImmunogenX está desarrollando IMGX003, una mezcla de dos enzimas específicas del gluten que descomponen las proteínas del gluten en pequeños fragmentos inofensivos. Se debe administrar como un suplemento a una dieta libre de gluten para el tratamiento potencial de la enfermedad celíaca. La tecnología ha sido ampliamente estudiada en los ensayos clínicos de fase I y fase II, y es el único tratamiento de la enfermedad celíaca que se ha demostrado que disminuye la lesión de la mucosa intestinal inducida por el gluten, y mejora los síntomas en los ensayos clínicos.[5]
Figura 1. (Fuente:Kaukinen K, Lindfors K, Mäki M. Advances in the treatment of coeliac disease: an immunopathogenic perspective. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2013Aug6;11:36–44.)
Figura 2. (Fuente:Kaukinen K, Lindfors K, Mäki M. Advances in the treatment of coeliac disease: an immunopathogenic perspective. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2013Aug6;11:36–44.)
Tabla 1. Tratamientos para la enfermedad Celíaca
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Fármaco
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Blanco
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Descripción
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Fase Clínica
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Acetato de
Lorazotide (AT-1001)
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Uniones Estrechas Epiteliales
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Inhibe la redistribución y la reorganización de ZO-1 y actina.[6]
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Fase 3
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Inhibidores de la transglutaminasa (Sitari Pharma)
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TG2
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Sitari está desarrollando inhibidores de TG2 con el potencial de minimizar la respuesta autoinmune que resulta en la inflamación intestinal.
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Pre-clínica
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Inhibidores de HLA-DQ2 (Provid Pharmaceuticals)
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Bloquear análogos de DQ2
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El DQ2 desencadena la respuesta inflamatoria de las células T específicas. La inhibición de la presentación del antígeno mediada por DQ2 en la mucosa del intestino delgado es por lo tanto una solución atractiva.
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Pre-clínica
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Antagonistas de IL-15 (Celimmune, AMG 714)
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Linfocitos intraepiteliales clonales
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Inhibe a IL-15, una citoquina que se ha demostrado clave en la pérdida a la tolerancia de antígenos alimentarios.
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Fase 2
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IMGX003
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Proteínas de gluten
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IMGX003 es una mezcla de dos proteasas recombinantes específicas del gluten que degradan las proteínas del gluten en pequeños fragmentos fisiológicamente irrelevantes.
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Fase 2
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Fuente: Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies. REVIEWS IN BASIC AND CLINICAL GASTROENTEROLOGY. December 2009:1912-1933. doi:10.1053/j.gastro.2009.09.008.
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Bibliografía:
- Szaflarska-Popławska A. Non-dietary methods in the treatment of celiac disease. Przegla̜d Gastroenterologiczny. 2015;10(1):12-17. doi:10.5114/pg.2014.47503.
- Mooney PD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment Failure in Coeliac Disease: A Practical Guide to Investigation and Treatment of Non-responsive and Refractory Coeliac Disease. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 2012;21(2):197-203. http://www.jgld.ro/2012/2/16.pdf.
- Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies. REVIEWS IN BASIC AND CLINICAL GASTROENTEROLOGY. December 2009:1912-1933. doi:10.1053/j.gastro.2009.09.008.
- Xia J, Siegel M, Bergseng E, Sollid LM, Khosla C. Inhibition of HLA-DQ2 Mediated Antigen Presentation by Analogues of a High Affinity 33-Residue Peptide from α2-Gliadin. Journal of the American Chemical Society. 2006;128(6):1859-1867. doi:10.1021/ja056423o.
- Future Therapies for Celiac Disease. Celiac Disease Foundation. https://celiac.org/celiac-disease/research/future-therapies-celiac-disease/. Accessed April 22, 2018.
- Gopalakrishnan S, Durai M, Kitchens K, Tamiz AP. Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. 2012;35(1):86-94. doi:https://doi.org/10.1016/j.peptides.2012.02.015.
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